一项革命性的基因沉默技术表明，一次性治疗就可以在一年多的时间里显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，而不会永久改变DNA。这是不是预防心脏病的未来呢？
高胆固醇(高胆固醇血症)是心脏病的主要风险因素，心脏病是世界范围内的主要死亡原因。虽然目前的治疗方法，如他汀类药物和低密度脂蛋白受体的调节，可以帮助控制胆固醇水平，但它们需要终身使用和频繁给药。
如果一次治疗就能长期降低胆固醇会怎么样？在最近发表在《《自然医学》》杂志上的一项研究中， 基因治疗研究人员探索了一种创新的方法，即使用表观遗传编辑来使前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)基因沉默，这样有可能为高胆固醇提供持久的一次性治疗办法。
背景 管理胆固醇对预防心血管疾病至关重要。PCSK9蛋白通过分解低密度脂蛋白受体来调节胆固醇水平，从而清除血液中的“坏”的胆固醇。目前的治疗方法，如单克隆抗体和基于核糖核酸(RNA)的治疗，有效地降低了PCSK9的活性，但需要连续给药。
用基因编辑成簇的、有规则间隔的短回文重复序列(CRISPR)已显示出前景，但它们涉及到永久的脱氧核糖核酸(DNA)变化，引发了安全问题。表观遗传编辑提供了一种不同的方法——在不改变DNA序列的情况下修改基因表达。
关于研究 该研究调查了表观遗传编辑使PCSK9沉默的潜力，从而通过单一治疗降低低密度脂蛋白胆固醇。研究人员开发了一种针对PCSK9的基因沉默系统，称为PCs K9-表观遗传编辑器(PCSK9-EE)。这个系统使用了CRISPR的修改版本，在PCSK9基因上添加甲基，并有效地关闭了它。
他们在人类肝细胞、携带人类PCSK9基因的转基因小鼠和非人灵长类动物中测试了这种方法。该研究涉及通过单次静脉注入使用脂质纳米粒(LNPs)递送PCSK9-EE系统。
在实验中，研究人员先在人类肝细胞中测试了PCSK9-EE，以确认其抑制PCSK9表达的能力。然后，将他们转向携带人类PCSK9基因的转基因小鼠，以评估治疗效果寿命时长和有效性。这种治疗方法共监测了一年，以评估其持久性。
研究人员还研究了沉默效应是否会持续，即使肝脏经历了再生。他们通过对小鼠进行部分肝切除术(一种刺激肝脏再生的过程)来测试这一点，以检查表观遗传修饰是否保持完整。
该研究的下一步，扩展到非人类灵长类动物，通过血液测量低密度脂蛋白胆固醇水平来分析PCSK9-EE的有效性。研究人员还进行了全基因组分析，以检查潜在的非特意遗传修饰。尽管观察到了轻微的脱靶DNA甲基化，但这并没有导致基因表达的显著变化，从而减少了对意外遗传效应的担忧。还进行了肝功能测试，以确保治疗不会对肝脏造成明显的毒性或损害，研究小组监测了肝酶和免疫反应，以评估潜在的副作用。
主要发现 PCSK9-EE显著降低了所有测试模型中的PCSK9水平。沉默基因在人类肝细胞中持续数周，显示出长期的态势。在小鼠中，单次治疗导致PCSK9水平降低98%以上，低密度脂蛋白胆固醇显著下降，并持续了一年多。基因沉默效应在肝再生后也得以保持，表明表观遗传修饰即使在分裂细胞中也是稳定的。
在非人灵长类动物中，PCSK9水平下降了近90%，相应的低密度脂蛋白胆固醇减少了约70%。这种降低可与现有的降胆固醇药物相比，但它具有单剂量给药的优势。
此外，研究发现，这种治疗不会引起永久性的DNA变化，从而减少了人们对意外基因改变的担忧。安全性监测仅显示短暂的肝酶升高，几天后恢复正常。该方法表现出高度特异性，这意味着它主要只针对PCSK9基因，而不会显著影响其它基因。
然而，观察到一些反应的可变性，某些灵长类动物表现出较低的甲基化水平和降低胆固醇的效果。这些差异可能是由于个体动物吸收和加工药物的效率不同。
此外，还使用一种旨在解除PCSK9基因甲基的靶向表观遗传激活剂，研究人员成功逆转了这种变化，恢复了小鼠的PCSK9表达。这种可逆性提供了一个额外的安全保障，确保在达到治疗效果后可以在必要时撤销。
结论 总的来说，这些发现显示了表观遗传编辑作为胆固醇管理的变革疗法的潜力。通过沉默PCSK9基因而不改变DNA，这种方法可以为高胆固醇提供长期的一次性治疗方法。
该项研究还表明，表观遗传编辑可以为传统的基因编辑技术提供一种更安全、更持久的替代方法。然而，还需要进一步的调查，以评估潜在的脱靶效应和人类应用的长期后果。
虽然在人体临床试验之前还需要更多的研究，包括广泛的安全性和有效性测试，但这项发现标志着向心血管疾病的新型精准医学迈出了重要一步。如果成功应用于人类，这项技术可能会彻底改变胆固醇管理，减轻日常药物治疗负担，提高治疗依从性。
Journal reference:
Tremblay, F., Xiong, Q., Shah, S. S., Ko, C., Kelly, K., Morrison, M. S., Giancarlo, C., Ramirez, R. N., Hildebrand, E. M., Voytek, S. B., Gabriel, Wright, S. H., Lofgren, L., Clarkson, S., Waters, C., Linder, S. J., Liu, S., Eom, T., Parikh, S., & Weber, Y. (2025). A potent epigenetic editor targeting human PCSK9 for durable reduction of low-density lipoprotein cholesterol levels. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-025-03508-x, https://www.nature.com/articles/s41591-025-03508-x
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