新研究揭示肠道微生物群在衰老及心血管病中扮演关键作用

在最近发表在《自然医学》杂志上的一项由中国研究人员基于21个代谢参数对代谢性多病群集（metabolic multimorbidity clusters MCs）进行了前瞻性分析，以研究与代谢和年龄相关的肠道微生物组，从而更好地了解代谢、年龄和心血管疾病长期风险之间的关系。

背景  心血管疾病是全球死亡率的主要原因，代谢紊乱和年龄也被认为是心血管疾病风险的重要因素，二者也有着错综复杂的联系。随着年龄的增长，代谢紊乱的复杂性和患病率增加，老年人通常会在多病的情况下发生心血管疾病。

越来越多的证据表明，与人群中肠道微生物多样性相关的衰老模式表明，肠道微生物将免疫和代谢相互联系，个体的经历与年龄相关的变化，并可能是健康衰老的基础。研究发现，较低的多样性拟杆菌肠道微生物群中独特分类群多样性的增加与健康老化有关。然而，肠道微生物群、代谢和年龄之间的相互作用模式以及这些相互作用影响心血管健康的程度仍不清楚。

关于研究  该项研究，科研人员首先根据确定的代谢参数来定义多病集群，然后调查与年龄和这些多病集群相关的肠道微生物组特征。随后，基于肠道微生物组特征的变化和55种与年龄相关的微生物物种，他们定义了微生物年龄的概念，然后用于描述肠道微生物组组成和微生物年龄在特定多病群中的作用。

这项研究由年龄在40到93岁之间的成年人组成。2010年和2014年收集了人口统计特征、病史、代谢变量和生活方式因素(如饮酒、吸烟行为和身体活动水平)的数据。随访数据包括心血管疾病事件的信息。来自以色列、荷兰、法国、德国、美国和英国人群的四个粪便宏基因组数据集被用作验证队列。

基于21个代谢参数构建的代谢多病聚类与心血管疾病发病风险相关。收集用于定义多病群集的参数包括体重、身高、腰围、高密度和低密度脂蛋白胆固醇(分别为HDL-C和LDL-C)水平、载脂蛋白A-1、总胆固醇、空腹胰岛素水平、载脂蛋白B、γ-谷氨酰转移酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、口服葡萄糖耐量、尿酸、甘油三酯、血红蛋白A1c和空腹血糖。

基于这些参数，定义了五个代谢性多病聚类，包括健康代谢特征，以及由低水平HDL-C和载脂蛋白A1、高水平LDL-C、载脂蛋白B和总胆固醇、胰岛素抵抗、肥胖、肝酶升高和高血糖定义的代谢性多病聚类。

从所有参与者收集粪便样本，并使用提取的脱氧核糖核酸(DNA)进行鸟枪法宏基因组（ shotgun fecal metagenomes）测序。宏基因组数据用于发现队列的宏基因组分析。

根据年龄将参与者分为60岁以下和60岁以上的两组，计算四个不健康多病聚类与健康代谢特征聚类的心血管疾病发病率的风险比。并计算了年轻和年长年龄组的心血管疾病风险比。

评估环境因素和宿主对肠道微生物组的影响，然后计算肠道微生物组的独特性和多样性指数。然后检查与年龄和代谢相关的肠道微生物群的特征，并确定代谢、微生物年龄和心血管疾病发病风险之间的关系。

结果  研究显示，与健康代谢概况聚类相比，那些被归类为高血糖和肥胖聚类的人，11.1年心血管疾病的风险分别增加了117%和75%。这些发现也在验证队列中得到了重复。

此外，粪便宏基因组数据显示，肠道微生物组组成与年龄和多病群集相关。此外，在60岁以上的个体中，与高血糖和肥胖多病群相关的心血管疾病风险在微生物年龄较高的个体中升高，在微生物年龄较低的个体中降低，与性别、年龄、饮食因素或生活方式等因素无关。

更年轻的微生物，其特征是普雷沃泰拉菌种（Prevotella species），发现抵消了老年人心血管疾病的风险，不考虑药物治疗，饮食因素，教育水平，性别，年龄或生活方式。

该研究揭示了各种与年龄相关的肠道微生物组特征，例如拟杆菌兼性厌氧菌的种类（Bacteroides species）的增加而形成组成的独特性和丰富的肠杆菌科和链球菌属（the Enterobacteriaceae and Streptococcus genera）。促炎途径和这些微生物老化相关增加被认为与免疫、消化和生理功能的年龄相关下降有关。

结论  总之，该研究检查了肠道微生物组组成和丰度、年龄、代谢之间的相互作用及其与心血管疾病风险的相关性。研究结果显示肠道微生物群的组成与年龄和代谢发病率参数有关。

此外，根据肠道微生物组物种组成，发现较年轻的微生物年龄抵消了与代谢功能障碍相关的心血管疾病的风险，这表明肠道微生物组调节了老年和代谢不健康个体的心血管健康。

Journal reference:

Wang, T., Shi, Z., Ren, H., Xu, M., Lu, J., Yang, F., Ye, C., Wu, K., Chen, M., Xu, X., Liu, D., Kong, L., Zheng, R., Zheng, J., Li, M., Xu, Y., Zhao, Z., Chen, Y., Yang, H., & Wang, J. (2024). Divergent age-associated and metabolism-associated gut microbiome signatures modulate cardiovascular disease risk. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s4159102403038y, https://www.nature.com/articles/s41591-024-03038-y