慢性乙型病毒性肝炎防治指南（2011年更新版）

三、自然史
    感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5％~10％发展为慢性感染[26] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期[27]。免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高 ( 常 > 106 IU/mL，相当于107拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[28]，或轻度炎症、坏死、也无或缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL），伴有ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症、坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV感染获得免疫控制的结果，发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为1％~3%／年。再活动期（Immunu reactive phase）：部分处于非活动期患者可能出现1次或数次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（部分是由于前C区与／或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达），但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性CHB[29]，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC5；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少数非活动期的患者可逆转为HBeAg阳性状态（特别是在接受化疗或免疫抑制剂治疗时）。
     并非所有感染HBV者均经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数（约5％~10%）可自发清除HBV；多数有较长的免疫耐受期，随后转为免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约90％~95％），少数（约5％~10％）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。
    自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2％~15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A和B型者发生率较高[27, 30]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[31]。
    慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或无肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[37-39] (I)。
    非肝硬化的患者较少发生原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中HCC年发生率为3%~6%[40-42]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[13, 36, 43-45]。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[31, 44]。HCC家族史是相关因素。在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[46] (Ⅱ-3)。