在最近发表在自然
背景 研究表明，炎症、细胞衰老和线粒体功能障碍等衰老的标志与ERK、mTORC1、腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)和丝氨酸/苏氨酸激酶11 (STK11)等信号分子相关的通路紊乱有关。老年生物的代谢健康与AMPK-mTORC1轴相关，已经发现在小鼠模型中抑制mTOR可以延长动物的寿命。
对果蝇、酵母和蠕虫等动物模型的研究探索了寿命的延长。然而，这些研究的发现不能直接应用于健康寿命，因为寿命的延长不能等同于健康寿命的提高。因此，分别探讨各种干预措施对寿命和健康寿命的影响是很重要的。在这方面，小鼠是合适的模型，因为它们表现出与人类相似的衰老病理学。
此外，慢性无菌性炎症是免疫系统功能障碍的重要特征，也是衰老的重要标志之一。针对促炎细胞因子的干预可能对健康和寿命产生积极影响。
关于研究 在该研究中，假设IL-11，一种属于IL-6细胞因子家族的促纤维化和促炎细胞因子，可能与衰老和寿命缩短相关的病理有关。他们基于IL-11在激活ERK-mTORC1和Janus激酶-信号转导和转录激活因子-3 (JAK-STAT3)通路中的作用提出了这一假设。
研究人员使用了小鼠模型和人类肝细胞培养物。培养原代人肝细胞，然后用IL-11刺激不同的时间。然后，使用由92种蛋白质组成的炎症组，将来自这些受刺激细胞的上清液用于延伸分析。
此外，用免疫球蛋白G (IgG)或X209处理的人心脏成纤维细胞中和抗体其靶向IL-11受体α亚单位(IL11RA)，用于高通量表型分析。血清饥饿人心脏成纤维细胞用于测量线粒体耗氧率和脂肪酸氧化率。
三种类型的小鼠用于动物模型实验——白细胞介素11受体亚单位α1缺失(IL11RA1)基因的小鼠；删除了IL11基因的小鼠；以及带有增强绿色荧光蛋白基因 (EGFP)插入IL11基因的小鼠。这些小鼠接受各种治疗，如IL-11缺失和施用抗IL-11抗体，并用于评估代谢参数、生理特征和寿命。
在小鼠腹膜内注射IgG或抗IL-11抗体后，监测寿命和肿瘤进展。这些动物还接受了葡萄糖和胰岛素耐受性测试，并使用回波磁共振成像来分析它们的身体成分。
还进行了握力评估，并进行间接量热法和弹式量热法来测量身体的代谢参数和粪便样本的能量含量。此外，包括比色法在内的各种检测方法被用于评估生物标志物，如胆固醇、胶原和各种白细胞介素水平，以及肝功能参数，如丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶活性。
研究人员还对从细胞中提取的核糖核酸(RNA)进行了定量聚合酶链反应和测序，并使用从肝脏、内脏性腺白色脂肪组织和骨骼肌等各种组织中提取的蛋白质进行了免疫印迹。还进行了组织学和免疫荧光检查。
结果 该研究发现，在衰老的小鼠中，IL-11的表达在各种类型的细胞和组织中上调，并且删除编码IL-11的基因或IL-11受体的α1亚单位的可以保护小鼠在衰老过程中免受代谢下降、虚弱和多病的影响。
此外，在年龄为75周及以上的雄性和雌性小鼠中施用抗IL-11抗体25周，改善了肌肉功能，促进了新陈代谢，降低了衰老生物标志物的水平，并减少了虚弱。删除了IL11基因发现可以将小鼠的寿命平均延长24.9%，用抗IL-11抗体治疗75周龄的小鼠，雄性和雌性小鼠的平均寿命分别增加了22.5%和25%。
此外，由于老龄小鼠的死亡率通常与癌症相关，观察到IL-11抑制显著降低了与年龄相关的癌症和肿瘤发生的发生率。
结论 总之，研究结果强调了促炎细胞因子IL-11在哺乳动物健康寿命和寿命中的有害作用。该研究发现，在小鼠模型中，抗IL-11抗体改善了代谢参数和肌肉功能，降低了癌症发病率。这些发现表明，靶向IL-11的治疗可能在癌症治疗和治疗纤维化肺病中具有价值。
Journal reference:
Widjaja, A. A., Lim, W., Viswanathan, S., Chothani, S., Corden, B., Dasan, Cibi Mary, Wei, J., Lim, R., Singh, B. K., Tan, J., Pua, C. J., Lim, S. Y., Adami, E., Schafer, S., George, B. L., Sweeney, M., Xie, C., Tripathi, M., Sims, N. A., & Hübner, N. (2024). Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature, DOI:10.1038/s41586024077019, https://www.nature.com/articles/s41586-024-07701-9
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