一个多世纪以来，阿尔茨海默病（AD）一直被认为是不可逆的。因此，研究重点转向疾病预防或减缓，而非康复。尽管投入数十亿美元进行研究，但从未有过以逆转疾病和恢复功能为目标的AD药物临床试验。
现在，来自凯斯西储大学和路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人医疗中心（University Hospitals, Case Western Reserve University, and the Louis Stokes Cleveland VA Medical Center）的研究团队挑战了这一长期以来的教条。他们测试了已经严重患AD的大脑是否能恢复。
这项由皮珀实验室的Kalyani Chaubey领导的研究，今天发表在《细胞医学报告》杂志上。通过研究多种临床前小鼠模型和人类阿尔茨海默症患者的大脑，团队表明大脑未能维持中心细胞能量分子NAD的正常水平是阿尔茨海默病的主要驱动因素，维持适当的NAD平衡可以预防甚至逆转该疾病。
随着年龄增长，NAD水平会自然下降，包括大脑。缺乏适当的NAD平衡，细胞最终无法执行正常功能和生存所需的关键过程。团队在这项研究显示，AD患者的大脑中NAD的下降的严重度，这种情况在该疾病小鼠模型中也同样会发生。
虽然阿尔茨海默症是一种独特的人类疾病，但可以通过经过基因改造表达导致阿尔茨海情病基因突变的小鼠进行实验室研究。研究人员使用了其中两种模型。一组小鼠系携带多种人类淀粉样蛋白突变，另一组小鼠系携带tau蛋白中的人类突变。淀粉样蛋白和tau病变是阿尔茨海默病的两个主要早期事件，这两种小鼠系都会出现类似阿尔茨海默病的脑部病理，包括血脑屏障退化、轴突退化、神经炎症、海马神经发生受损、突触传递减少以及广泛积累的氧化损伤。这些小鼠还会出现类似AD患者的严重认知障碍。
在发现人类和小鼠AD中大脑NAD水平急剧下降后，研究团队测试了预防疾病发作前脑NAD平衡丧失，或在显著疾病进展后恢复脑NAD平衡，分别能预防或逆转AD。该研究基于他们之前发表在《美国国家科学院院刊》上的研究，显示恢复大脑NAD平衡在严重且长期的创伤性脑损伤后实现了病理和功能恢复。他们通过施用一种现已被充分鉴定的药物P7C3-A20，恢复了NAD+的平衡，该药物由Pieper实验室开发。
令人惊讶的是，不仅维持NAD平衡能保护小鼠免于阿尔茨海默病的发生，晚期疾病小鼠的延迟治疗还使大脑能够修复由基因突变引起的重大病理事件。此外，这两组小鼠都完全恢复了认知功能。此过程中，血液中磷酸化的tau 217水平正常化，这是一种最近获批的阿尔茨海默病临床生物标志物，确认了疾病逆转，并凸显了未来临床试验的潜在生物标志物。
Pieper还担任夏威夷大学Morley-Mather神经精神病学讲席教授及CWRU转化精神病学教授Rebecca E. Barchas、DLFAPA教授。他担任路易斯·斯托克斯退伍军人老年研究教育与临床中心（GRECC）的精神科医生和研究员。
这些结果促使研究人员、临床医生和患者未来如何思考阿尔茨海默病治疗的范式转变。“关键信息点是希望——阿尔茨海默病的影响可能并非必然永久，”派珀说：“受损的大脑在某些情况下可以自我修复并恢复功能。”
Chaubey进一步解释道：“通过我们的研究，我们在动物模型中展示了一种基于药物的方法来实现这一目标，同时还识别出了可能与逆转AD能力相关的人类AD大脑中的候选蛋白。”
Pieper强调，目前市售的NAD前体在动物模型中已被证明能将细胞NAD提升至危险的高水平，从而促进癌症。然而，本研究的方法使用一种药理学药物（P7C3-A20），使细胞在极大压力条件下能够维持NAD的适当平衡，同时不将NAD提升至生理超水平。
皮珀说：“这在考虑患者护理时非常重要，临床医生应考虑恢复大脑能量平衡的治疗策略可能为疾病康复提供途径。”
这项工作还鼓励对补充方法和患者检测的新研究，该技术正在由克利夫兰的Glengary Brain Health公司商业化，该公司由Pieper共同创立。
“这种新的康复治疗方法需要通过精心设计的人体临床试验来确定动物模型中所见的疗效是否适用于人类患者，”Pieper解释道。“实验室研究的下一步还包括明确哪些脑能量平衡对康复最为重要，识别和评估替代的阿尔茨海默病逆转方法，以及探讨这种恢复方法是否在其他形式的慢性、与年龄相关的神经退行性疾病中也有效。”
Source:
University Hospitals Cleveland Medical Center
Journal reference:
Chaubey, K., et al. (2026) Pharmacologic reversal of Alzheimer's disease in mice reveals potential therapeutic nodes in human brain. Cell Reports Medicine. DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102535. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00608-1
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